Door werkgroep wetenschapsnieuws

Het besproken artikel gaat over de “body-first” route bij het ontstaan van parkinson (zie bijvoorbeeld “Waar in het lichaam begint Parkinson? (vervolg)”). Deze route speelt bij ongeveer de helft van de mensen met parkinson, en suggereert dat de foutieve vouwing van α-synucleïne eerst in de darmwand plaatsvindt en daarna via de nervus vagus naar de hersenen wordt getransporteerd. Eerdere studies hebben aangetoond dat veranderingen in darmbacteriën de voortgang van parkinson kunnen beïnvloeden. Bij mensen met parkinson is de darmflora vaak sterk veranderd, met een toename van de Enterobacteriaceae-groep, die ook gerelateerd is aan ontstekingen van de darmwand.  

Nitriet-vorming

De onderzoekers beschrijven voor het eerst een direct mechanisme waarbij het metabolisme van deze groep van darmbacteriën leidt tot klontering van fout gevouwen α-synucleïne in het darmepitheel, de binnenste laag cellen van de darmwand. Het artikel beschrijft een aantal zorgvuldig uitgevoerde laboratoriumexperimenten met de lab-bacterie E.coli K-12, die tot deze groep van darmbacteriën hoort. Ze laten zien dat deze bacterie onder zuurstofloze omstandigheden nitraat omzet in nitriet om te ademen. Het gevormde nitriet zorgt voor een meer geoxideerd darmmilieu en dus voor oxidatieve stress. Hierdoor reageert ijzer in de darm met dopamine, wat leidt tot een geoxideerde vorm van dopamine, een bekende factor in de foutieve vouwing en klontering van α-synucleïne. In experimenten met een culture van gespecialiseerde darm-epitheelcellen vinden ze tenslotte dat het voorgestelde mechanisme inderdaad leidt tot meer α-synucleïne klontering, maar ook dat het onderdrukt kan worden door de vorming van nitriet te remmen.

Conclusies

Wat betekent deze studie nu voor mensen met parkinson? Het biedt vooral nieuwe inzichten en richtingen voor verder onderzoek naar de “body-first” route bij parkinson. Wat vooral belangrijk is, is dat het een direct causaal verband legt tussen bepaalde darmbacteriën en het ontstaan van de ziekte. Het blijft echter een laboratoriumonderzoek, uitgevoerd in testbuizen en celculturen. Het maakt wel duidelijk waarom mensen met parkinson hogere aantallen van deze groep van bacteriën in hun darmflora hebben en waarom hun darmmilieu meer geoxideerd is. De onderzoekers benadrukken dat verder onderzoek nodig is om aan te tonen dat dit mechanisme ook in de veel complexere menselijke darm een rol speelt. Als dat het geval is, zouden er mogelijkheden kunnen zijn om selectief in te grijpen in één of meerdere van de stappen van het mechanisme, wat zou kunnen leiden tot nieuwe behandelingen om in een vroeg stadium de ontwikkeling van parkinson af te remmen, vooral bij mensen waar de “body-first” route een rol speelt.

Besproken artikel

Lizett Ortiz de Ora, Julia M. Balsamo, Kylie S. Uyeda, and Elizabeth N. Bess (2024) Discovery of a Gut Bacterial Metabolic Pathway that Drives α-Synuclein Aggregation. ACS Chemical Biology 19 (4), 1011-1021 (DOI: 10.1021/acschembio.4c00095)