Promotie Giel Korsten: Cellular Waste Management - The Presence and Removal of Protein Aggregates in the Nucleus and Cytosol
17 februari 2025
Op maandag 17 februari 2025 verdedigt Giel Korsten het proefschrift 'Cellular Waste Management - The Presence and Removal of Protein Aggregates in the Nucleus and Cytosol' aan de Universiteit Utrecht.
Bron: Universiteit Utrecht
De cellen in ons lichaam bevatten duizenden verschillende essentiële eiwitten. Deze eiwitten spelen bijvoorbeeld een rol bij het repareren van DNA-schade, het reguleren van celdeling en het reguleren van productie en afbraak van belangrijke stoffen. Mutaties en veroudering kunnen er echter voor zorgen dat eiwitten ontvouwen en hun functionaliteit verliezen. Bovendien kunnen zulke eiwitten samenklonteren tot toxische aggregaten, die veel voorkomen in patiënten met neurodegeneratieve ziekten.
In dit proefschrift bestuderen we hoe cellen de vorming van eiwitaggregaten probeert tegen te gaan. Daarnaast, onderzoeken we de toxiciteit van eiwitaggregaten die niet effectief worden verwijderd. In de eerste hoofdstukken (2 en 3) introduceren we een nieuwe methode om eiwitaggregaten te vormen, zodat we nauwkeurig kunnen bestuderen hoe cellen deze aggregaten verwijderen. Met dit hulpmiddel bestuderen we aggrefagie, een cellulair proces dat complete aggregaten afbreekt. In hoofdstuk 3 passen we deze methode aan om te onderzoeken hoe eiwitaggregaten in de celkern worden verwijderd. We ontdekken dat nucleaire aggregaten worden opgeruimd via een alternatief mechanisme, waarbij aggregaten eerst worden ontward. Vervolgens worden individuele eiwitten efficiënt de celkern uitgetransporteerd.
In het laatste deel van dit proefschrift bestuderen we de toxiciteit van eiwitaggregaten die geassocieerd zijn met de ziekte van Huntington, waarbij gemuteerd huntingtine-eiwit aggregaten vormt in de celkern van zenuwcellen. In een cellulair systeem volgen we de integriteit van celkernen met eiwitaggregaten en ontdekken we dat huntingtine-aggregaten kernscheuringen veroorzaken. Dergelijke kernscheuringen resulteren in het vermengen van cellulaire compartimenten. Deze vermenging zou kunnen bijdragen aan toxiciteit, zoals DNA-schade en inflammatie, die kenmerkend is voor verschillende neurodegeneratieve ziekten.
Samengevat introduceert ons werk nieuwe hulpmiddelen om het verwijderen van aggregaten in cellen te bestuderen en biedt het inzicht in de toxiciteit van ziekte-gerelateerde eiwitaggregaten.