Dopaminereductietherapie
5 december 2024
Levodopa is een succesvol parkinsonmedicijn, dat een tekort aan dopamine in het brein aanvult en de klachten vermindert. Al in de vorige eeuw waren er discussies over schadelijke effecten die zouden kunnen optreden wanneer er te veel dopamine wordt aangemaakt. Dat zou er dan toe kunnen leiden dat het gebruik van levodopa weliswaar de klachten vermindert maar tegelijkertijd het ziekteproces versnelt. Inmiddels is dit uitgebreid onderzocht met behulp van proefpersonen. Resultaat: het tijdstip waarop met levodopa begonnen wordt heeft geen effect op het ziekteverloop. Het is daarom verstandig om zo vroeg mogelijk met levodopa te starten. Toch verscheen er onlangs een publicatie waarin werd gesuggereerd dat het verminderen van de dopamineproductie het ziekteproces wellicht zou kunnen remmen. Een verrassend en provocerend voorstel.
Door werkgroep wetenschapsnieuws
Drie argumenten
Sackner-Bernstein, de auteur van het hier besproken artikel, geeft drie argumenten om nog eens goed te kijken naar mogelijke schadelijke effecten van teveel dopamine.
1. Te veel vrij dopamine in zenuwcellen
In een eerdere literatuurstudie schatte hij met een simpel rekenkundig model hoe de hoeveelheid dopamine verandert in het hersenweefsel van mensen met parkinson. Nieuw was dat hij probeerde om onderscheid te maken tussen dopamine in zenuwcellen en dopamine in de ruimte tussen die cellen. Binnen de zenuwcellen maakte hij nog onderscheid tussen vrij dopamine, en dopamine verpakt in zogenaamde vesikels, kleine blaasjes, die er voor zorgen dat de dopamine veilig op de juiste tijd op de juiste plaats wordt afgegeven (zie ook kader/figuur). Hij berekende dat de hoeveelheid dopamine verlaagd was in de ruimte tussen de cellen en in de blaasjes, terwijl de hoeveelheid vrij dopamine in de cellen juist verhoogd was. Dit zou kunnen wijzen op een probleem bij het vullen van de blaasjes.
2. Schadelijke effect van dopamine
De afbraakproducten van dopamine kunnen bijdragen aan de ontregeling van processen die bij parkinson verstoord zijn, zoals de energievoorziening van de cel. Ook kunnen ze leiden tot klontering van het eiwit alfa-synucleïne, een ander kenmerk van de ziekte van Parkinson.
3. Dierproeven
Bij proefdieren met kunstmatig opgewekte parkinsonklachten is aangetoond dat dopamine-reductietherapie de klachten kan remmen of zelfs laten verdwijnen.
|
De route van dopamine in een zenuwcel In de bovenste helft van deze figuur is het uiteinde van een zenuwcel afgebeeld (Presynaptic = vóór de kloof die deze cel scheidt van de volgende cel). Bij 1 (Synthesis) wordt dopamine aangemaakt. Dit wordt getransporteerd naar 2, en daar met behulp van het eiwit VMAT2 verpakt in vesikels. Volgens het besproken artikel hebben mensen met parkinson te weinig dopamine in de vesikels, en te veel los in de cel. De vesikels plakken zich vast aan de celwand. Als ze een signaal krijgen lozen ze hun lading in de ruimte tussen de cellen (3). De dopamine kan dan worden opgevangen in receptoren (4) in de volgende cel of weer worden opgenomen door de producerende cel via een dopaminereceptor (5, DAT). Een teveel aan vrij dopamine wordt afgebroken (6). Die afbraakproducten zijn potentieel schadelijk. |
|
|
Figuur oorspronkelijk gepubliceerd in JNM: Masanori Ichise and Paul E. Harris, Imaging of β-Cell Mass and Function, J Nucl Med. 2010, 51, 1001-1004. © SNMMI. |
|
Voorgesteld onderzoek met proefpersonen
Voorgesteld wordt om te onderzoeken of reductie van de hoeveelheid vrij dopamine in de zenuwcellen een ziekteremmend effect heeft. De auteur ziet in principe twee mogelijkheden, namelijk door het probleem bij het vullen van de blaasjes aan te pakken of door de productie van dopamine te verlagen. Concreet stelt hij voor om met dat laatste te beginnen, omdat er een goedgekeurd medicijn bestaat, metyrosine, dat de dopamineproductie kan remmen.
Betekenis van het besproken artikel
De hierboven genoemde resultaten met proefdieren zijn zeker interessant, maar daarbij moet wel opgemerkt worden dat bevindingen met proefdieren lang niet altijd gelden voor mensen. Verder kent het voorgestelde onderzoek met proefpersonen nogal wat uitdagingen. Dopamine speelt een ingewikkelde rol in de hersenen en is niet alleen betrokken bij bewegingscontrole, maar ook bij motivatie, beloning en cognitieve processen. Het aanpassen van dopamineconcentraties kan dus onvoorziene gevolgen hebben. En hoe vind je proefpersonen voor een proef met dopaminevermindering als hun klachten verminderen door stimulering van de dopamineproductie? Het is opvallend dat Sackner-Bernstein daar helemaal niet op ingaat, iets dat je toch wel zou mogen verwachten van iemand die meldt patent te hebben op het gebruik van metyrosine als geneesmiddel bij parkinson. Ondertussen blijven zijn argumenten wel fascineren en is het evident dat dit onderzoeksgebied verdere aandacht verdient, vooral gezien de noodzaak om de ziekte van Parkinson beter te begrijpen en effectievere behandelingen te ontwikkelen.
Kanttekeningen
Neuroloog Jorrit Hoff maakte enkele kanttekeningen bij het besproken artikel, waarvoor dank. Allereerst wees hij op het speculatieve karakter van het artikel. Verder benadrukte hij dat het op grond van bestaand zorgvuldig en betrouwbaar onderzoek zeer onverstandig zou zijn voor mensen met parkinson om levodopa niet te starten, later te starten of niet op te hogen, omdat zij daardoor onderbehandeld zouden raken, met alle negatieve gevolgen van dien.
Besproken artikel
Sackner-Bernstein, J. Rethinking Parkinson's disease: could dopamine reduction therapy have clinical utility?. J Neurol 271, 5687–5695 (2024). https://doi.org/10.1007/s00415-024-12526-7
Meer onderzoek naar parkinson(ismen) is nodig
Wilt u een donatie doen voor wetenschappelijk onderzoek naar de ziekte van Parkinson en parkinsonismen? Steun dan het werk van ParkinsonNL! |
