Op weg naar een medicijn dat parkinson afremt? (vervolg)
3 juni 2024
Er bestaan momenteel nog geen geneesmiddelen, die de ziekte van Parkinson of sommige parkinsonismen kunnen afremmen of stoppen. Toch wordt er al meer dan 20 jaar onderzoek gedaan naar de ontwikkeling van dergelijke middelen. Al eerder berichtten wij over onderzoek naar mogelijke nieuwe medicijnen tegen parkinson. Het hier beschreven onderzoek is een vervolg op deze eerdere studies.
Door werkgroep wetenschapsnieuws
Het nieuwe onderzoek illustreert tevens waarom dergelijk onderzoek zo lang duurt. Er wordt geen enkel risico genomen om veelbelovende middelen toe te passen op mensen. Vóór die tijd moeten er laboratoriumproeven zijn uitgevoerd en alleen bij positieve resultaten volgen er dierproeven. Pas als daaruit zowel de veiligheid en werkzaamheid van het middel zijn aangetoond, volgt een lange reeks van gecontroleerde proeven met gezonde mensen en mensen die lijden aan de ziekte waarvoor het medicijn wordt ontwikkeld:
- Fase 1 - Men test of het middel veilig is en wat de optimale dosering is voor verschillende groepen mensen.
- Fase 2 - Het middel wordt getest op een kleine groep patiënten.
- Fase 3 - Het middel wordt getest op een grote groep patiënten.
- Fase 4 - Nadat het middel is toegelaten, worden vervolgstudies gedaan om zeldzame bijwerkingen te onderzoeken.
In deze studie gaat het om de toediening van een antistof, die in laboratoriumproeven op hersenen van overleden parkinsonpatiënten heeft aangetoond dat de stof alfa-synucleïne aangepakt kan worden via immuuntherapie. De antistof wordt dan via een infuus op gezette tijden toegediend. Immuuntherapie wordt al jarenlang toegepast bij ziektes zoals reuma, met andere antistoffen. Voor parkinson moest alleen nog een werkzame antistof worden gevonden, die door mensen zonder bijwerkingen kan worden verdragen.
Achtergrond
De mogelijke veroorzaker van veel symptomen van de ziekte van Parkinson en sommige parkinsonismen is het klonteren van het eiwit alpha-synucleïne, hierna verder α-syn genoemd. Al meer dan twee decennia wordt er gewerkt aan de ontwikkeling van antistoffen die het foutief vouwen van dit eiwit kunnen afremmen of stoppen, zoals ABBV-0805, Cinpanemab, TAK-341, Prasinezumab en UCB7853.
Tot nu toe zijn alleen Prasinesumab en Cinpanemab getest bij mensen en veilig bevonden. Hoewel deze stoffen zich wel in het bloedplasma wisten te binden aan de beoogde menselijke eiwitten, wisten zij de α-syn in het hersenvocht niet te bereiken en is de ontwikkeling van Cinpanemab daarna gestaakt.
Het onderzoek
Het hier besproken wetenschappelijk artikel beschrijft een fase 1 studie, uitgevoerd naar het middel Lu AF82422. Zo'n studie wordt bij voorkeur dubbelblind uitgevoerd met gebruikmaking van twee of meer groepen, waarvan een deel het middel krijgt toegediend en een ander deel een placebo (nepmiddel). Dubbelblind wil zeggen dat de onderzoekers, noch de patiënten. weten wie het echte middel of de placebo krijgt toegediend. In dit onderzoek ging het om een aantal groepen, van verschillende etnische samenstellingen (Amerikanen en in Amerika woonachtige Japanners), die in sterkte toenemende doses kregen toegediend met onderlinge tussenpozen. Er waren twee hoofdgroepen: Groep A - gezonde mensen van 18-55 jaar en Groep B - mensen met de ziekte van Parkinson (40-80 jaar), die willekeurig werden onderverdeeld in groepen met een oplopende dosis. Groep A1-A6 met doses resp. 75, 225, 750, 2250, 4500 en 9000 mg en Groep B1-B2 met resp 2250 en 9000 mg.
Alle deelnemers kregen een éénmalige 1 uur durende infusie in een bloedvat van het middel of een placebo en werden vervolgens gedurende 12 weken gevolgd.
Deelnemers verbleven van twee dagen vóór tot drie dagen ná de infusie in het ziekenhuis. Gedurende hun verblijf werd hun voeding bepaald en werden er laboratoriumtests uitgevoerd en bloedmonsters genomen. Deelnemers kwamen terug voor vervolgtests op meerdere meetmomenten in navolgende weken met steeds langere tussenpozen. Er werd gekeken naar de fysieke en neurologische staat, om te zien of er negatieve effecten optraden.
Er werd in het bloedplasma onderzocht, wat het effect op de α-syn was. Omdat bij een éénmalige infusie en helemaal bij lage doses niet kan worden verwacht dat er al positieve resultaten te zien zijn, werd voornamelijk onderzocht hoeveel van de antistoffen zich binden aan de α-syn en hoeveel ongebonden α-syn er achterblijft. Hoe meer antistoffen zich binden aan de aangetaste α-syn, hoe groter de kans op afname van de symptomen.
Omdat de foutieve stapeling in het eiwit zich geleidelijk aan voortplant naar de hersenen, werd aan het begin en gedurende het onderzoek enkele malen via een lumbaalpunctie hersenvocht afgenomen om te zien of er een toename van de gebonden α-syn in de hersenen had plaatsgevonden. Helaas moesten door de uitbraak van COVID-19 na dag 21 deze puncties bij één groep worden gestaakt, waardoor er wat minder bewijsmateriaal werd verzameld, dan gehoopt.
Gefaseerd toedienen
Het toedienen met een infuus gebeurde gefaseerd. Eerst krijgen de groepen A1-A6 na elkaar een infuus, waarbij uit iedere groep steeds één persoon, (de sentinel of wachter) het middel als eerste krijgt. Dit om mogelijke neveneffecten zo snel mogelijk te ontdekken, zonder dat de resterende proefpersonen last krijgen. En omdat per subgroep de dosis steeds oploopt, krijgen die ook pas na elkaar de infusie. Pas nadat alle gezonde proefpersonen met een bepaalde dosering de behandeling hebben ondergaan, start de behandeling van de groep met parkinson met de overeenkomstige dosering.
Testen op effect
Na het toedienen kwamen alle proefpersonen terug na 1, 2, 3, 4, 6, 9 en 12 weken voor controle. Er werd gekeken naar de algehele gezondheid, eventuele neveneffecten en er werd bloed afgenomen. Dit wordt onderzocht op de aanwezigheid van α-syn in het bloedserum. De hoeveelheid resterende vrije α-syn is een indicatie van hoeveel antistoffen zich gehecht hebben aan het aangetaste eiwit.
Resultaten
Het belangrijkste resultaat van dit onderzoek is dat voor het eerst een binding van antistoffen in het hersenvocht is aangetroffen. Dit betekent dat dit het eerste effectieve geneesmiddel zou kunnen worden tegen ziektes waarbij α-syn de onderliggende oorzaak is, zoals bij de ziekte van Parkinson en MSA. Eerdere studies hebben alleen binding in het bloedplasma of het bloedserum aangetoond.
In deze studie met relatief weinig parkinsonpatiënten en slechts een éénmalige infusie was het niet te verwachten dat er ook een effectieve invloed op de symptomen te meten zou zijn. Wat wel is aangetoond is dat het middel in alle doseringen door zowel gezonde als mensen met parkinson, bij mannen en vrouwen van Japanse en niet-Japanse afkomst goed wordt verdragen zonder bijwerkingen. Daarnaast bleek dat de toegediende doses bij de groep met parkinson, voldoende waren om een maximale binding in het hersenvocht te bereiken, overeenkomstig de eerder verkregen laboratoriumresultaten.
De weinige problemen, die sommige deelnemers ondervonden waren het gevolg van kleine infecties bij het infuus of de lumbaalpunctie, die zonder verdere behandeling vanzelf verdwenen.
Vervolg
Inmiddels is ook een Fase 2 studie (met mensen met MSA) bijna afgerond, waarvan de wetenschappelijke resultaten nog moeten worden gepubliceerd. De ontwikkelaar van het middel Lu AF82422, de firma Lundbeck, heeft alvast bekend gemaakt dat daar bij enkele patiënten een 19% verbetering is geconstateerd, die echter niet als statistisch significant mag worden aangemerkt. Desondanks is Lundbeck van mening dat deze resultaten veelbelovend zijn en is een verdere fase 3 studie inmiddels aangekondigd onder de naam AMULET.
Referentie
Randomized Phase I Trial of the α-Synuclein Antibody Lu AF82422, Louise Buur, Jonas Wiedemann, Frank Larsen, Fayrouz Ben Alaya-Fourati, Pekka Kallunki, Dorte Kornerup Ditlevsen, Mette Høgh Sørensen, Didier Meulien, https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.29784
Meer onderzoek naar parkinson(ismen) is nodig
Wilt u een donatie doen voor wetenschappelijk onderzoek naar de ziekte van Parkinson en parkinsonismen? Steun dan het werk van ParkinsonNL! |
