Door Werkgroep Wetenschapsnieuws

Die ontstekingsprocessen lijken samen te hangen met de aanwezigheid van schadelijke vormen van het eiwit alfa-synucleïne. Dat ‘foute’ alfa-synucleïne beschadigt dopamine-producerende zenuwcellen en kan bovendien ontstekingen aanjagen. De ontstekingen zijn zelf ook schadelijk, en bovendien bevorderen ze de vorming van fout alfa-synucleïne. Zo ontstaat een zichzelf versterkende kringloop: meer ontsteking -> meer fout alfa-synucleïne -> meer ontsteking -> meer fout alfa-synucleïne, enzovoort, waarbij zowel de ontsteking als het foute alfa-synucleïne bijdragen aan het afsterven van de dopamine-producerende zenuwcellen.

Door toenemende kennis zijn stoffen gevonden waarmee het mogelijk is om het ontstekingsproces gericht af te remmen. Momenteel loopt er een onderzoek bij mensen met parkinson om te zien of zij zo’n remmer goed verdragen. Als dat succesvol blijkt zullen studies naar de werkzaamheid volgen. Iets om naar uit te kijken!

De aanloop

In 2018 publiceerden we een nieuwsbericht onder de kop ‘Op weg naar een parkinsonmedicijn?’. Het ging over de rol van chronische ontsteking van zenuwcellen in de hersenen bij het voortschrijden van de ziekte van Parkinson. Daarbij zou een bepaald complex van eiwitten, een zogenaamd inflammasoom, een belangrijke rol spelen. Het nieuwsbericht beschreef ook pogingen om het inflammasoom te blokkeren met behulp van medicatie, om zo het voortschrijden van de ziekte af te remmen. Een eerste test op mensen zou in 2019 plaatsvinden.

Onlangs deed de website Science of parkinson’s uitgebreid verslag van de voortgang, die bestaat uit nieuwe kennis over het inflammasoom en nieuw klinisch onderzoek met remmers. Om de betekenis hiervan duidelijk te maken eerst wat algemene opmerkingen over het parkinsononderzoek.

Hoe de ziekte ontstaat en zich verspreidt

Onderzoekers proberen de ziekte van Parkinson te begrijpen, in de hoop dat dat uiteindelijk een remedie oplevert. Er is inmiddels heel veel bekend over de vele biologische processen die een rol spelen bij de ziekte. In een populair denkmodel onderscheidt men ‘triggers, facilitators en aggravators’. Triggers zijn gebeurtenissen die het ziekteproces in gang zetten. Die triggers kunnen van alles zijn: een infectie, landbouwgif, luchtverontreiniging, etc. Lang niet altijd leidt dat tot de ziekte. Dat gebeurt pas als bepaalde omstandigheden dit vergemakkelijken. Dat zijn de facilitators. Daarbij valt te denken aan een ontregelde darmflora, ontstekingen en erfelijke factoren. Men denkt dat de ziekte al jaren aanwezig is voordat de diagnose gesteld wordt, waarna de ziekte zich langzaam verspreidt door het lichaam, en de ontregeling steeds erger wordt. De processen die daar een rol bij spelen noemt men aggravators dat wil zeggen processen die de ontregeling verergeren.

Een mechanisme voor de verergering

Bij de verergering van de ziekte spelen drie elementen steeds een rol: 1. het niet goed functioneren en afsterven van steeds meer zenuwcellen waardoor onder meer de productie van dopamine hapert (dit veroorzaakt de klachten); 2. de aanwezigheid van schadelijke vormen van het eiwit alfa-synucleïne (vaak, maar niet altijd); 3. het optreden van ontstekingsprocessen in de hersenen.

Er is steeds meer bekend over de wijze waarop deze drie elementen elkaar kunnen beïnvloeden. Schadelijke vormen van alfa-synucleïne schaden niet alleen de dopamine-producerende zenuwcellen, maar kunnen ook de ontsteking aanjagen. Ontstekingsprocessen zijn bedoeld om te beschermen maar indien te heftig worden ze juist beschadigend, waarbij zij bijdragen aan het afsterven van neuronen èn aan de vorming van meer fout alfa-synucleïne.

Wat precies kip en ei is – dus wat het eerst optreedt – is niet bekend. Wel is het duidelijk dat er sprake is van een zichzelf versterkend proces. Het NLRP3-inflammasoom speelt daarbij een belangrijke rol.

Het NLRP3-inflammasoom

Het NLRP3-inflammasoom is een complex van eiwitten dat betrokken is bij het afweersysteem van het lichaam. Bij die afweer spelen de witte bloedlichaampjes een belangrijke rol. Daarnaast hebben de hersenen hun eigen afweercellen, de zogenaamde microglia. Als dat nodig is kunnen de microglia krachtig reageren. Ze veranderen daarbij van vorm en helpen bij het opruimen van ongewenste vreemde stoffen. In de  microglia bevindt zich een eiwit met de lange naam ‘Nucleotide-binding domain, Leucine-Rich-containing family, Pyrin domain-containing-3’, meestal afgekort tot NLRP3. Het eerder genoemde artikel in Science of Parkinson’s beschrijft het gedrag van NLRP3 in enig detail. In rust zit het als het ware op slot door een inwendige verbinding. Dat slot wordt verbroken door bepaalde moleculen die vrij komen bij schadelijke processen of die afkomstig zijn van virussen. Schadelijke vormen van alfa-synucleïne zijn ook in staat om NLRP3 te activeren. Als het slot verbroken is volgt een hele reeks reacties waarbij het NLRP3-eiwit een cluster vormt met twee andere eiwitten. Dat cluster is het NLRP3-inflammasoom. Het is een belangrijke bron van ontstekingsbevorderende boodschapperstoffen. Deze stoffen activeren nieuwe microglia wat de ontstekingsreactie versterkt.

Het inflammasoom is dus een versterker van het ontstekingsproces. Maar dat niet alleen, het blijkt op een ingewikkelde manier ook de verspreiding van schadelijk alfa-synucleïne te kunnen bevorderen.

De werkelijkheid is nog weer ontzettend veel ingewikkelder. Zo zijn er verschillende inflammasomen, en zijn er talloze processen die betrokken zijn bij de regulering van het afweersysteem. Dat neemt niet weg dat er aanwijzingen zijn dat NLRP3 een belangrijke speler is bij de ziekte van parkinson. Daarom hoopt men dat de ziekte af te remmen is door dit inflammasoom af te remmen. Dierproeven hebben laten zien dat dat mogelijk is.

NLRP3-remmers

Het nieuwsbericht uit 2018 meldde dat er een stof was gevonden (MCC950) die het inflammasoom afremt bij verschillende knaagdieren, met als resultaat een vermindering van afbraak van zenuwcellen, een vermindering van alfa‑synucleïne-opeenhopingen, en een vermindering van bewegingsstoornissen. Onderzoek naar de veiligheid bij gebruik door mensen zou in 2019 plaats vinden door een Iers farmaceutisch bedrijf, Inflazome. In maart 2020 maakte dit bedrijf de eerste resultaten bekend. Het betrof een klinisch studie met een aan MCC950 verwante stof, inzomelid, bij gezonde personen en bij personen die door een erfelijke afwijking te veel NLRP3 aanmaken. Resultaat: het medicijn was veilig en verdraagbaar, en het had effect op de activiteit van het inflammasoom.

Inflazome is in 2019 overgenomen door biotech gigant Roche, die kennelijk belangstelling had voor de door Inflazome ingeslagen weg. Ook andere bedrijven houden zich inmiddels bezig met inflammasoomremmers, waarvan er nu ook meerdere bekend zijn. Bij Roche loopt op dit moment een klinisch onderzoek naar het effect van zo’n nieuw ontdekte inflammasoomremmer, die de naam Selnoflast kreeg. Het betreft een kortlopende zogenaamde fase 1b studie met 48 deelnemers uit Groot Brittannië, de Verenigde Staten van Amerika, en Nederland. Er zal vooral gekeken worden naar veiligheid en farmaceutische aspecten. Dit is de eerste klinische studie met NLRP3-remmers bij parkinson. Reden om met meer dan gewone belangstelling uit te kijken naar de resultaten.

Slotopmerkingen

Een middel dat parkinson afremt is helaas nog geen middel dat parkinson kan stoppen of voorkomen. Om parkinson te voorkomen dienen de triggers uitgebannen of onschadelijk gemaakt te worden. Voor een aantal triggers is bekend hoe dat zou kunnen, bijvoorbeeld door een verbod op schadelijk landbouwgif en door beperking van de luchtvervuiling. Voor andere triggers, zoals virusinfecties is het misschien mogelijk om in bepaalde gevallen de facilitators en/of aggravators aan te pakken. Maar daar is nog wel veel onderzoek voor nodig. Daarom is het extra goed nieuws dat er nu gewerkt wordt aan een behandeling die het ziekteverloop af kan remmen.

Bronnen

Simon Stott, 2022. At last: Selnoflast. https://scienceofparkinsons.com/2022/12/15/selnoflast/

Johnson, Michaela E.  Benjamin Stecher, Viviane Labrie, Lena Brundin, and Patrik Brundin, 2019. Triggers, Facilitators, and Aggravators: Redefining Parkinson’s Disease Pathogenesis. Trends in Neurosciences, 42, 1. https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.09.007

Jonathan Hulse and Kiran Bhaskar, 2022. Crosstalk Between the NLRP3 Inflammasome/ASC Speck and Amyloid Protein Aggregates Drives Disease Progression in Alzheimer’s and Parkinson’s Disease. Front. Mol. Neurosci., 03 February 2022. https://doi.org/10.3389/fnmol.2022.805169  

Nguyen LTN, Nguyen HD, Kim YJ, Nguyen TT, Lai TT, Lee YK, Ma HI, Kim YE., 2022. Role of NLRP3 Inflammasome in Parkinson's Disease and Therapeutic Considerations. J Parkinsons Dis. 2022;12(7):2117-2133.
https://content.iospress.com/articles/journal-of-parkinsons-disease/jpd223290