Evaluatie van Toll like receptor 4 inhibitie als een potentiële therapeutische strategie voor de ziekte van Parkinson
18 november 2021
In de darm bevindt zich een overvloedige gemeenschap van micro-organismen, ook wel het microbioom genoemd, dat qua populatie ongeveer even groot is als het aantal cellen waaruit het menselijk lichaam bestaat. Dit ecosysteem dat in ieder van ons aanwezig is, wordt steeds meer onderzocht, vanwege de invloed die deze microben op onze hersenen kunnen hebben. Aangenomen wordt dat veranderingen in de bacteriën en andere micro-organismen die in onze darmen aanwezig zijn, een cruciale rol kunnen spelen bij het ontstaan en de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson. Onderzoek heeft duidelijke verschillen aangetoond tussen de bacteriën die aanwezig zijn bij parkinsonpatiënten in vergelijking met gezonde controles. Bovendien ontwikkelen parkinsonpatiënten zeer vaak darmklachten en darmontsteking, soms jaren voordat zij motorische problemen ontwikkelen.
Door Paula Perez Pardo, Universiteit Utrecht
Vele studies hebben gesuggereerd dat de darm en zijn microbioomgemeenschap, een bron van ontsteking kunnen zijn die de hersenen bereikt en tot neurodegeneratie leidt.
Ons team en andere groepen ontdekten dat patiënten met de ziekte van Parkinson een hoger aantal bacteriën in hun darmen hebben met lipopolysacchariden (LPS) op hun celwand. LPS activeert ons immuunsysteem. Onze immuuncellen bezitten een eiwit op hun celmembraan dat specifiek aan LPS kan binden als een sleutel op een slot. Dit eiwit heet Toll-like receptor 4 (TLR4). Als LPS aan TLR4 bindt, krijgt de immuuncel het signaal om stoffen uit te scheiden die een ontsteking veroorzaken. De bedoeling van die ontsteking is om de bacteriën op te ruimen.
Het is onze hypothese dat de verhoogde hoeveelheid darmbacteriën die LPS produceren, leidt tot een verhoogde activatie van TLR4 in menselijke cellen die op haar beurt een lokale ontsteking in de darm veroorzaakt die de hersenen bereikt en neurodegeneratie veroorzaakt. Daarom willen we een geneesmiddel onderzoeken dat de activering van TLR4 remt in een muismodel voor de ziekte van Parkinson. Wij verwachten dat het gebruik van dit geneesmiddel de progressie van neurodegeneratie bij de muizen zal vertragen. Als de TLR4-remmer in staat is effect te laten zien in dit parkinson-model, opent dit mogelijkheden om deze verbinding te onderzoeken voor de ontwikkeling van een geneesmiddel voor mensen.