1. Hoe was het onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van GDNF opgezet?

Het onderzoek werd gerandomiseerd dubbel-blind placebo-gecontroleerd opgezet en bestond uit 2 armen. Dat wil zeggen: de helft van de patiënten kreeg het testmiddel, de andere helft een nepmiddel (placebo-gecontroleerd). Deelname in een van de armen was aan patiënten toegewezen door het lot (=gerandomiseerd). Noch de patiënten noch de onderzoekers wisten welk middel een patiënt kreeg (dubbel-blind). Voor start van het onderzoek werd bij alle voor het onderzoek geschikte patiënten een toedieningssysteem in de schedel ingebracht. Het onderzoek duurde 40 weken. De patiënten kregen elke 4 weken vloeistof via een herseninfuus toegediend.

2. Welk vraag wilden de onderzoekers beantwoorden?

De onderzoekers wilden weten of GDNF (toegediend in de schedel in het putamen, een deel van de hersenen dat betrokken is bij de ziekte van Parkinson) effectief en veilig is bij patiënten met ziekte van Parkinson.

3. Welke mensen met parkinson deden mee aan het onderzoek?

De 41 deelnemers kwamen uit diverse ziekenhuizen in Engeland. Ze waren tussen 37 en 75 jaar oud en hadden allen 5 jaar of langer motorische klachten/symptomen van de ziekte van Parkinson. Alleen patiënten met matige ziekte-ernst (gedefinieerd volgens internationale criteria) werden gevraagd om mee te doen. De ziekte moest actief zijn (er moest behoefte zijn aan medicatie-aanpassing) en de klachten moesten positief reageren op het toedienen van levodopa.

4. Welk middel werd getest?

Het middel dat getest werd wordt Glial Cell-derived Factor (GDNF) genoemd. Het is een zgn. neurotrofische (zenuwweefsel voedend) factor en is een van de producten van glia-cellen. Glia-cellen vormen 90% van alle hersencellen. Vroeger dacht men dat ze slechts een ondersteunende rol hebben in de hersenen. Inmiddels is bekend dat ze onmisbaar zijn bij het vormen van de verbindingen tussen de neuronen (en daardoor betere functie van deze cellen) omdat ze voedende factoren produceren waaronder GDNF. Men verwacht van GDNF dat het de dopamineproducerende hersencellen kan beschermen voor schade en hun functie kan herstellen. Dit zou kunnen leiden tot verminderen van klachten van ziekte van Parkinson en progressie van ziekte afremmen en misschien zelfs stoppen. Uit onderzoeken is gebleken dat het belangrijk is hoe en waar in de hersenen het middel wordt toegediend. De onderzoeken die tot nu toe gedaan zijn waren niet goed opgezet en leidden daarom niet tot eenduidige resultaten.

5. Hoe werd het middel toegediend?

Het testmiddel (of  het placebo) werden toegediend door een intracraniaal (binnen in de schedel) aangebracht toedieningssysteem.  Het intracraniële gedeelte van het systeem bestond uit 4 slangetjes die ervoor zorgden dat de vloeistof onder druk in dat deel van de hersenen terecht kwam dat betrokken is bij de ziekte van Parkinson.  Dit deel heet putamen. Via een opening in de schedel werd aan dit systeem steeds een uitwendig toedieningssysteem gekoppeld. Het uitwendige deel werd steeds na de toediening weer afgekoppeld. Daardoor was er tussen de infusies in van dit systeem aan de buitenkant weinig te zien. Er was alleen een opening zichtbaar boven de oorschelp.

6. Hadden patiënten last van het toedieningssysteem?

Bij twee patiënten bij wie het toedieningssysteem al geplaatst werd maar die nog niet aan het onderzoek waren begonnen traden complicaties op. Om die reden werden deze patiënten niet in het onderzoek geïncludeerd (kregen geen verdere infusen). Bij één persoon ontstond er tijdens de proefspoeling van het systeem een mild ischemisch attack (beroerte) van het putamen die na staken van infuus volledig herstelde. De tweede patiënt kreeg aansluitend aan de proefspoeling een kleine bloeding in het putamen, overigens zonder klachten of neurologische uitvalsverschijnselen. Naar aanleiding van deze incidenten werd de manier waarop het toedieningssysteem werd geplaatst en gespoeld aangepast/verbeterd en dergelijke problemen hebben zich niet meer voorgedaan.

Gedurende het onderzoek raakte bij meerdere patiënten de huid rondom de huidopening bij de ingang tot het toedieningssysteem ontstoken en de huid rondom toonde wildgroei. Er waren geen infecties inwendig in de hersenen voorgevallen. In 2 gevallen van deze huidproblemen werd een ingreep door een chirurg nodig geacht en in één geval werden wegens huidinfectie tabletten antibioticum voorgeschreven.

In totaal werden 9 van de 167 infusies met testmiddel en 10 van de 180 infusies van het placebo onderbroken of eerder gestopt. Hierbij stopte de pomp zonder dat patiënten klachten meldden. Dit was te wijten aan de verminderde doorgankelijkheid van 1 van de 4 slangetjes en/of schuin geplaatst toedieningssysteem. Dit kon direct hersteld worden.

7. Wat is over het middel (=GDNF) bekend?

De eerste belangrijke studie dateert van 1993. In deze studie is aangetoond dat het GDNF onder laboratoriumomstandigheden doodgaande dopaminerge neuronen weer ‘tot leven wekt’. Daardoor zou het bruikbaar kunnen zijn bij parkinson. In een studie uit 1996 studie bleek GDNF effectief te zijn in apen met symptomen van de ziekte van Parkinson. Na behandeling met GDNF namen de parkinsonklachten/symptomen af.  In daaropvolgende jaren werd dit effect ook gezien in diverse andere dierenmodellen.

Gill (2001) was de eerste die bij de patiënten met parkinson demonstreerde dat GDNF effectief kan zijn indien dit direct in de hersendelen die betrokken zijn bij parkinson (zoals putamen) wordt afgeleverd. Indien dit stofje echter niet direct in het putamen wordt ingebracht (maar bijvoorbeeld in de ventrikel van de hersenen) heeft dit geen effect. Overigens is het een tijd stil geweest wat betreft verder onderzoeken omdat men gemerkt heeft dat GDNF (in hoge doseringen) ernstige bijwerkingen kan veroorzaken. Zo werd in onderzoek bij apen na toediening van GDNF in hoge doses in het hersenweefsel schade gezien.

De hier besproken artikelen rapporteren voor het eerst resultaten van (naar wetenschappelijke maatstaven uitstekend opgezette) onderzoeken naar effectiviteit en veiligheid van GDNF bij mensen met de ziekte van Parkinson.

8. Wat is eigenlijk uit recente onderzoeken bij mensen met parkinson gebleken? Was het middel in dit onderzoek effectief?

Resultaten van het gerandomiseerd onderzoek (RCT) naar effecten van GDNF laten zien dat er in beide groepen (zowel met GDNF in de behandelde groep als in de met nepmiddel behandelde groep) sprake was van een verbetering van parkinsonsymptomen. Echter, er was geen (statistisch significant) verschil tussen de groepen.

In het vervolg onderzoek, werden alle patiënten die aan het  RCT hebben meegedaan, dus zowel de mensen die in het eerste onderzoek GDNF kregen als mensen die in het eerste onderzoek placebo kregen, behandeld met GDNF.  Ook hier zag men in beide groepen daling van ziekte activiteit maar ook hier was er geen (statisch significant) verschil meetbaar.

Men concludeert dat in deze setting GDNF niet effectief is om vermindering van parkinson te bewerkstelligen.

9. Waren er bijwerkingen gevonden van de intracraniale infusen?

Geen van de patiënten hoefde wegens bijwerkingen studie medicatie stoppen. In de GDNF groep had 62% last van bijwerkingen en in de placebo groep 55%. Bijwerkingen die vaker voorkwamen in GDNF groep (gedefinieerd als verschil van 3 of meer patiënten tussen de beide groepen) waren:  tintelingen, dubbelzien, dyskinesie (hoge spierspanning waardoor er een vreemde lichaamshouding kan ontstaan) en ON en OFF fenomeen. ON fenomeen is: de fase waarin de patiënt merkt dat de medicatie goed werkt. OFF fenomeen is: fase waarin de medicatie onvoldoende of zelfs geheel niet werkt.

10. Is het mogelijk dat het testmiddel toch werkzaam is ondanks deze resultaten? Wat betekent de uitkomst dat er geen significant verschil tussen de groepen is gevonden?

Er is een aantal mogelijke redenen voor het niet aantonen van positieve effecten van het GDNF.

• GDNF werd getest in een te lage (niet werkzame) dosering.

De auteurs denken dat de hoeveelheid van het toegediende GDNF mogelijk te laag was om effect te sorteren. Uit angst voor bijwerkingen is de dosering aan de lage kant gehouden. In het verleden werd namelijk bij apen bij hoge dosis GDNF hersenschade geconstateerd en dat maande tot voorzichtigheid.

• Hoog placebo-effect.

Het is belangrijk dat een onderzoek als een RCT wordt uitgevoerd met een placebo arm. In de bovengenoemde onderzoeken werd er bij alle patiënten een toedieningssysteem aangebracht waarbij binnen de schedel 4 slangetjes werden geplaatst. De slangetjes bleven gedurende het gehele onderzoek zitten. Men vraagt zich af of door de slangetjes zelf of door de relatief hoge druk waaronder zowel het GDNF als het placebo werden gepompt niet tot prikkeling leidde van het hersenweefsel in de omgeving (in putamen) waardoor extra dopamine vrijkwam. Dit zou het positieve effect in beide groepen kunnen verklaren.

• (Te) Korte duur van het onderzoek.

Het is mogelijk dat het onderzoek te kort duurde (40 weken RCT en 40 weken extension onderzoek). Het is mogelijk dat om de verwachte effecten (aangroei hersencellen die dopamine produceren en daardoor meer dopamine in de hersenen en minder klachten van parkinson) te kunnen meten meer tijd nodig is.

• (Te) weinig patiënten deelgenomen aan het onderzoek. 

Tenslotte zou het kunnen dat er meer patiënten hadden moeten meedoen aan het onderzoek om de effecten duidelijker te maken. Aan deze studie hebben slechts 41 patiënten meegedaan. Meer deelnemers maakt de studie sterker. Bovendien is het mogelijk dat GDNF beter werkt bij bepaalde subgroepen parkinsonpatiënten. Door het beperkte aantal deelnemers was het niet goed mogelijk om dat te onderzoeken.

11. Is dit middel in Nederland beschikbaar?

Nee, dit middel is in Nederland niet beschikbaar voor behandeling omdat het effect ervan nog niet bewezen is.